Атеросклероз – результат метаболического старения эндогенных липидов

Сегодня было решено открыть новый раздел "наука" на сайте garagebiz.ru. Здесь будут публиковаться статьи, связанные с различными сферами науки. Тут будут публиковаться как мои работы, так и работы сторонних авторов. Здесь вы можете скачать всю статью с графиками и списком использованных источников.

Авторы: Ошакбаев К.П., Дукенбаева Б.А., Сейсенбаев А.Ш., Ешмуратов Т.Ш. Арешов Р.А.

/Республиканский научный центр неотложной медицинской помощи, Астана/

«… В чем же причины беспомощности современной медицины перед атеросклерозом? В первую очередь, это принципиальные ошибочные укоренившиеся выводы в традиционной медицине, стереотипность мышления и слепая вера в авторитеты…».
[World Health Report «Primary Health Care “Now more than ever”» (2008)].


Введение. Многие «болезней цивилизации», таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет 2 типа (СД), псориаз, подагра и др., а также такие состояния, как гиперлипидемия, гипергликемия, гиперинсулинемия (ГИ), гиперкортизолемия, гиперурикемия, микроальбуинурия, дислипидемия и др., развиваются на основе атеросклероза (АС). Проблема клинического решения по борьбе с этим распространяющимся патологическим процессом является социально значимой, и она ставит задачи не только перед медицинской наукой, но и перед рядом естественных наук [1].

АС имеет сложный патогенез и является интегративным процессом взаимодейст­вия эндотелиальных клеток артериальной стенки, гормонально-метаболических нарушений в орга­низме и компонентов крови (липопротеидов (ЛП), тромбоцитов, моноцитов) [2].
В течение последних сто лет предложено более 20 теории развития АС. До настоящего времени ни одна из них не является общепризнанной и на практике полностью оправданной [3, 4]. В течение последних 20-30 лет заболеваемость АС растет в мировом масштабе [5]. Параллельно растет смертность от осложнений АС, которая в целом составляет ≈75-85 % в структуре общей смертности [6]. Следовательно, одной из главных проблем современной медицины является АС.

Одним из научных способов разработки эффективных способов оздоровления является создание концепции на основе накопленных научных фактов и знаний в области этиологии и патогенеза развития патологии. Ценность концепции должна заключаться в принципах, подтверждающихся на практике.

Вследствие этого целью данного исследования стала разработка метаболической концепции развития АС, основанной на онтогенетической конверсии липидов в плотные атероматозные жиры на фоне хронического наличия избыточной массы жировой ткани (ИМЖТ).

Материал и методы. Для разработки концепции развития АС был использован систематический анализ научных фактов по данным обзора литературы (переработано около 310 источников, использовано 73 источников). Были изучены базы MEDLINE, EMBASE, BMJ, THOMSON SCIENTIFIC, CENTRAL, PROQUEST. Также были использованы данные собственных исследований (17 источников).

Результаты и обсуждение. Одной из первых теорий развития АС была геронтологическая, и многие клиницисты рассматривают АС сосудов как один из определяющих факторов темпа и характера процесса старения [7, 8]. Распространенность и раннее развитие АС-ческих образований показывает её определенную зависимость от возраста человека. Однако, другие исследования ставят под сомнение геронтологическую теорию развития АС, так как распространенность АС среди престарелых неоднородна, а среди долгожителей напротив снижается [9]. АС вызывает преждевременное старение, но старение не всегда сопровождается развитием АС [10].

По данным литературы кардиоваскулярный риск на фоне развития АС зависит от развивающейся с годами степени висцерального ожирения [11, 12]. При гиперлипидемии и АС активизация иммунной системы связана в связи с её гомеостатической функцией, в данном случае, с избытком нутриентов в крови [13, 14]. Гиперлипидемия вызывает воспаление на основе реакции моноцитарной системы.

В развитии АС такие факторы, как повреждение [15, 16], воспаление [17, 18], инфекционно-иммунологический процесс [19-21], оксидативный стресс [22, 23] имеют значительную патогенетическую взаимосвязь. Однако, эти взаимосвязи не имеют причинно-следственной связи, так как, например, при ликвидации воспалительных явлений, инфекционного агента, снижении свободных радикалов процесс развития АС не исчезает [24]. Предполагается, что существует конфаунд-фактор (confounding) этих процессов.
Многочисленные исследования показывают, что проведение борьбы с окислительным стрессом, с инфекцией, проведение заместительной гормональной терапии, улучшение гемореологии и гемодинамики крови, отказ от курения, липидоснижающей лекарственной терапии и др., хотя несколько и улучшают клиническое состояние пациента с АС, но эти лечебные мероприятия не приводят к ликвидации проблемы АС [2, 4, 25].

Существует концепция «атерогенности инсулина», показывающей роль самостоятельной атерогенной значимости ГИ [2]. Возможные связи между инсулином и липидами плазмы были изучены у па­циентов с повышенным уровнем липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) [26]. В настоящее время инсулин рассматривается как важный фактор риска развития атерогенной дислипидемии, АС и ИБС [27]. При значительном дефиците инсулина происходит нарушение клиренса хиломикронов, что приводит к классической «диабетической липемии» и к гиперлипидемии [28].

В качестве долговременного нутриентного депо в организме служат жиры, тогда как углеводы используются лишь для обеспечения экстренных энергетических нужд. Жиры обладают относительно большим молекулярным весом. После определенного лимита накопления углеводов (гликогена до до 1,5-2,0 кг) через определенные биохимические процессы они превращаются в липиды (липогенез). Подобная трансформация является целесообразной для организма, так как, во-первых, химические свойства липидов (гидрофобность и низкая химическая активность) по сравнению с углеводами отличаются большей стабильностью, во-вторых, жировая ткань как депо энергии в организме имеет большое значение (при сгорании 1 гр. жира выделяется 9,5 ккал., 1 гр. углеводов – только 4,2 ккал.).

В основе развития СД 2 типа лежат процессы развития атеросклероза, дис- и гиперлипидемии [4, 29]. Повышение уровня глюкозы в крови при СД может являться показателем заполненности депо, существования пространственного лимита для жироотложения, ограничения сверхлимитного депонирования [30]. Повышение уровня глюкозы в крови может свидетельствовать об активизации ограничительных мероприятий по дальнейшему поступлению нутриентов в клетку, имеющую определенный пространственный лимит. Нарушенный тест толерантности к глюкозе, это клинико-лабораторный тест неспособности организма утилизировать в депо (в виде жировых запасов) введенное количество углеводов [31].

В последнее время развивается нутрицептивно-метаболическая теория развития АС, и встречается немало научных данных, указывающих на взаимосвязь между АС и висцеральным ожирением. Результаты исследований авторов [32, 33] и проведенная наша работа [34] могут свидетельствовать о том, что накопление висцеральной жировой ткани наряду с ГИ и инсулинорезистентностью (ИР) можно считать одним из основополагающих признаков сходства развития метаболического синдрома (МС) и АС процессов, так как в основе лежат такие сходные процессы, как дис- и гиперлипидемия, ГИ, ИР [35], наличие ИМЖТ [36], увеличение провоспалительных маркеров, складывающийся в организме в постпрандиальном состоянии [37].

Одним из характерных метаболических нарушений при ИР является высокая концентрация в крови свободных жирных кислот (СЖК), причем не только натощак, но и постпрандиально. Постоянно высокая концентрация СЖК при ИР – путь к повреждению сосудистой стенки, эндотелиальной функции и инсулинопосредованного метаболизма глюкозы [38].

ГИ является одним из звеньев патогенеза развития как МС, так и АС, причиной которых является наличие невостребованной организмом избыточно накопленной жировой массы тела [34].

Научно обоснованные предпосылки разработки концепции развития АС, основанной на метаболическом старении и конверсии липидов в период онтогенеза (период развития индивида на протяжении его жизни) в атероматозныие отложения на фоне наличия ИМЖТ. Находясь в различном состоянии, липиды организма выполняют различные функции, такие, как функцию источника энергии, амортизационного устройства, изоляции, депонирования нутриентов. ИМЖТ – это депо жиров. Практической функцией ИМЖТ в организме является – быть эндогенным источником энергетических ресурсов при отсутствии доступности экзогенного питания. Дисфункция ИМЖТ происходит со временем и при отсутствии востребованности организма в ней, это приводит к метаболическому вмешательству невостребованных жиров в обмен веществ клетки, тканей, где эти жиры были депонированы.

Развитие АС и возникновение его осложнений в виде клинических прецедентов обнаруживаются сравнительно чаще среди населения экономически развитых стран [39, 40]. В развитых странах современный человек чаще подвержен влияниям пищевой жировой нагрузки, чаще находится в состоянии постпрандиальной гиперлипидемии, гипергликемии. У лиц молодого возраста с ИМЖТ даже на фоне нормальной толерантности к глюкозе имеют место ГИ и ИР, нарушенная толерантность к жиру [41, 42].
Потребление в избыточном виде жиров и углеводов и их депонирование приводят к перегрузке транспортной системы крови, а увеличение запасов жира и длительное его нахождение (дисфункция) в организме приводят к старению липидов.

В происхождении АС в организме человека важную роль играет экзогенно индуцированная постпрандиальная гиперлипидемия [43, 44]. Алиментарная гиперлипидемия обычно развивается после каждого приема пи­щи и продолжается в течение 6 часов и более [45]. Авторами [42] показано, что прием пищевых жиров стимулирует липемию, как у лиц с ИБС, так и без ИБС. К 3-му часу после жировой нагрузки отмечалось двухкратное увеличение ТГ, к 6-му часу жировой нагрузки – концентрация ТГ у лиц без ИБС снижалась, а у лиц с ИБС концентрация держалась. Выявлена прямая связь уровня постпрандиальной липемии/гипертриглицеридемии и атерогенных изменений показателей спектра ЛП после жировой нагрузки со степенью ангиографических проявлений коронарного АС [46].

Небольшие «излишки» гликемии на фоне гиперлипидемии приводят к активизации АС процессов, так как глюкоза и жиры являются естественными раздражителями фибробластов в ретикулоэндотелиальной системе 47.
Алиментарная гиперлипидемия – физиологический процесс, первичной функцией которого является транс­порт пищевых липидов в депо. Но если депо находится в стадии «заполненности», то продолжительность постпрандиальной гиперлипидемии увеличивается – развивается низкая толерантность к нутриентам, т.е. к жирам и углеводам.

Концентрация нутрицептивных веществ в кровотоке оп­ределяется балансом двух процессов – поступлением пищевых веществ в кровоток из кишечника и скоростью транспорта их в депо (печень и жировая ткань). Преимущественно односторонний транспорт пищевых липидов в депо приводит к накоплению ИМЖТ.

У современного человека рост заболеваний, связанных с АС процессом, прямо пропорционально связывается с ростом у него ИМЖТ [48, 49]. В связи с современным суперпитательным режимом человека, организм подвергается больше к накоплению жиров, чем к их использованию – нарушается баланс в сторону постоянного накопления липидов (дисфункция) – ИМЖТ становится невостребованной в организме. Процесс накопления жира не может идти безгранично, а жир в депо со временем может качественно изменяться [50].

Собственно ЛП играют роль транспорта липидов в организме [16]. При увеличении насыщенности организма липидами уровень «жирных» ЛП (хиломикроны, ЛПОНП, ЛПНП) увеличивается. ЛП, циркулирующие в крови, имеют различное содержание липидов в своем составе. Например, ЛПОНП в своем составе содержат примерно 9% белка и 91% липидов (преобладают триглицериды – от 50 до 70%), ЛПНП в своем составе содержат примерно 21% белка и 79% липидов. В связи с этим данный класс ЛП имеет наибольшее отношение к атерогенезу. ЛПВП в своем составе содержат приблизительно 50% белка и 50% липидов [51, 52].

В норме, жир организма человека, плавящийся при температуре 15оС (при tоС тела он жидкий), содержит 70% олеиновой кислоты [53]. Вследствие физико-химических свойств насыщенных жирных кислот (ЖК) (у которых tоС плавления в несколько раз выше, чем ненасыщенных ЖК), накопление их в организме постепенно приводит к нарушению метаболизма в системе.

Почему у многих пациентов на фоне нормального уровня липидов развиваются процессы АС? – Ещё в 80-х годах ХХ века авторы [54] утверждали, что накопление в организме холестерина (ХС) не обязательно сопровождается гипер-ХС-емией, так как на это состояние влияют гетерогенность фонда ХС в крови – его содержание в атерогенных ЛПНП и антиатерогенных ЛПВП, и все процессы образования, превращения и депонирования ХС. Эти данные свидетельствуют, что процессы образования АС не ограничиваются лишь определением уровня ХС в крови.

Выраженность АС изменений не всегда в каждом отдельном случае связана с уровнем ХС в крови. Это связано с тем, что быстропреходящая транзиторная гиперхолестеринемия может играть не менее важную роль в патогенезе АС, чем постоянно высокий уровень ХС в крови [55]. Общее количество ХС у человека составляет в среднем 140-150 гр., из них около 10 гр. (6-7%) находятся в крови. Ни один из существующих фармакологических препаратов не может, даже при длительном его применении, снизить концентрацию ХС в плазме более чем на 20-30 %, т.е. удалить более 2-2,5 гр. ХС, что составляет лишь около 2% всего ХС в организме [56]. С помощью гемосорбции удается удалить до 5 гр. На долю внутриклеточного ХС приходится 93% всего ХС, находящегося в организме человека [57].

Научное обоснование метаболической концепции развития АС, связанной с эволюционным старением (конверсией) липидов в плотные АС-ческие жиры в период онтогенеза на фоне дисфункции ИМЖТ. Процесс АС-ческих изменений в организме представляется закономерным продуктом эволюционного развития липидов в онтогенезе, в основе которого находится процесс физико-химического уплотнения жиров на фоне длительной дисфункции ИМЖТ.

При изучении теплотворной способности липидов с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии («Mettler Toledo», USA) у 36 лиц в возрасте 36-60 лет было выявлено, что все жиры (7 различных видов жиров) являются источниками энергии, однако атеросклеротическая бляшка (АБ) (плотная), взятая из сосуда обладает самой высокой теплотворной способностью среди изученных липидов [58, 59].

Теплотворность липидов, по правилам химии веществ, зависит от содержания насыщенных и разветвленных углеводородных цепочек, поэтому была изучена химическая структура различных липидов.

С помощью инфракрасного спектрофотометра «Termo Nicolet 5700» (USA) изучен качественный и количественный химический состав различных липидов организма [60, 61]. Было выявлено, что по содержанию химических радикалов и соединений различные липиды дискретны, и существенно различаются между собой, причем с определенной закономерностью: более высокий уровень насыщенных ЖК и других метаболических веществ выявляются в АБ (плотная). Видимо, липиды крови в условиях гиперлипидемии начинают депонироваться прямо в просвете сосуда в виде АБ, которые являются «доступным» местом для откладывания в них конечных продуктов метаболизма. АБ – это не раз и навсегда возникшее образование на стенке сосуда, а постоянно находящийся в динамике процесс, и, является источником доступных липидов в кровеносном русле [62].

Функцией ИМЖТ в организме является: использование жиров в качестве источника энергии в случаях ограничения алиментарного питания. В обстановке регулярного поступления алиментарной пищи функция ИМЖТ для организма утрачивает актуальность. То есть, ИМЖТ в организме становится невостребованной. В связи с этим происходит дисфункция ИМЖТ, которая начинает патофизиологически «вмешиваться» в процессы обмена веществ. ИМЖТ со временем начинает создавать биохимическую нагрузку для организма. Почему, так происходит?

В течение филогенеза развития биологического организма всегда существовал риск истинного голода. Зависимость от внешнего источника энергии (питания) ограничивала свободу движения для организма. Выживал тот организм, который мог достаточно долгое время обходиться без внешнего источника энергии. Способность накопления организмом жира – самого богатого источника энергии, являлась одним из важных адаптационно-приспособительных механизмов.
В прежних периодах развития человечества риск отсутствия и/или ограничения доступности питания встречался более часто, поэтому происходил процесс постоянной борьбы человека с ситуациями недостатка питания. В результате борьбы разума за выживание человечество смогло обеспечить для определенной части своего населения сравнительно больший доступ к продуктам питания [ВОЗ, 2005]. Хотя, продуктовый голод в мировом масштабе до сих пор продолжает оставаться проблемой № 1 в некоторых странах и общинах.

Отрадно, что человечество достигает успехов в увеличении доступности продуктов питания. Однако, в настоящее время, мы являемся свидетелями обратной стороны данного явления – увеличиваются болезни, связанные с увеличением ИМЖТ и ожирения. Если раньше структуру смертности составляли болезни, связанные с недостаточностью питания, то, в настоящее время, в структуре смертности начинают преобладать болезни, связанные с гипералиментарным режимом питания [ВОЗ, 2005].
Те гены, которые позволяли человеку выжить в условиях ограниченной доступности пищи, сегодня запускают механизмы набора лишнего веса. То, что было необходимо для сохранения жизни биологическому организму, угрожает жизни человека современного. Органы нашего организма изнашиваются скорее при дисфункции ИМЖТ.

«С тех пор, как люди научились варить пищу, они едят вдвое больше, чем требует природа» (Б.Франклин, 1706-1790).

Изменились производственные условия, следовательно, необходимо менять и производственные отношения.

ИМЖТ – это результат процессов отложения нутриентов в виде жиров [63]. Накопленный жировой вес «обслуживается» путем кровоснабжения и иннервации, так как в ИМЖТ также происходят процессы обмена веществ. Чем больше ИМЖТ участвует в обмене веществ организма, тем больше ИМЖТ создает метаболическую нагрузку для функционирования организма, так как для обеспечения жизнедеятельности самих жировых запасов необходимы: трофическая подпитка, выведение продуктов обмена веществ, коррекция терморегуляции, обеспечение биологически активными веществами (гормоны, ферменты) и др. Реализация всех этих механизмов создаёт дополнительную энергозависимую нагрузку на синтетическую, дезинфекционную и другие функции внутренних органов организма.

Очевидно, что депонирующая функция организма не может быть безразмерной. С процессом накопления жировых запасов параллельно происходит необходимость их в трофическом обслуживании. С увеличением жировых запасов соответственно увеличивается метаболическая нагрузка на транспортную функцию организма. Чем больше трофических процессов происходит, тем больше образуются продукты обмена веществ. Следовательно, чем больше объем жировых запасов, тем больше протекает физико-химических процессов в единицу времени. Это, в свою очередь, приводит к перегрузке транспортной, буферной, сорбционной, ферментативной, гормональной, иммунологической систем. Чтобы процессы запасания не приводили к перегрузке защитных систем организма, существуют различные протекторные механизмы, которые могут ограничивать процессы дальнейшего набора веса.

Подобным защитным механизмом может являться процесс физико-химического уплотнения жиров в организме.

В организме существует специальный порядок запасания органических веществ. Синтез жиров происходит не сразу. Жиры сами по себе составляют дискретное определение – в организме жиры существуют в различных химических разновидностях. В зависимости от наличия двойных ковалентных связей определяется свойство жиров: чем меньше количество двойных ковалентных связей, тем насыщеннее жир, тем выше температура плавления, ниже гидрофильность, и, соответственно, ниже реакционноспособность.

Чем гидрофобнее и плотнее вещество, тем организму энергетически проще его сохранять, так как оно занимает меньший объем и менее включается в метаболизм. Клетке организма сохранять и содержать уплотненные липиды энергетически выгоднее.
Ненасыщенные ЖК (ННЖК) менее гидрофобны и более химически реактивны (за счет двойной ковалентной связи), чем насыщенные ЖК (НЖК). Наиболее гидрофобными и наименее химически реактивными из липидов являются АБ. Поэтому они начинают накапливаться у того организма, у которого не было возможности в течение определенного времени использовать (сжигать) собственные запасы жира.

Накопление ИМЖТ требует от организма соответствующих пространств для депонирования. Вследствие ограниченности эндогенного пространства процесс депонирования жира продолжается путем физико-химического «уплотнения» липидов, являющееся основой процесса развития АС [64].

Самые насыщенные жиры – это АС-ческие жиры. Можно сказать, что процесс развития АС-ческих процессов не является случайным явлением, а является закономерным итогом метаболического «старения» жиров. Старение липидов возникает при их длительной невостребованности. Следовательно, в условиях избытка питания на фоне невостребованности ИМЖТ АС-ческий процесс является для организма физиологическим, так как данный механизм позволяет экономить ресурсы организма.
В биологической системе подобно кибернетической связи (feedback system) существует определенный лимит запасания нутриентов в организме. Когда кровеносная транспортная система перегружается, происходит повышение уровней нутриентов в крови – гипер-ХС-емия, гипер-ТГ-емия, гипергликемия и др. Начинают активизироваться защитные гомеостатические механизмы, которые будут призваны повышать скорость метаболических реакций, чтобы соответственно поддерживать необходимый уровень химических реакций. Следовательно, закономерно повышаются АД или (и) температура в организме, повышающих скорость биохимического метаболизма [65]. К защитным механизмам также относят процессы, ограничивающие дальнейшее депонирование нутриентов в клетках, например, как ИР [66].

Повышение скорости обмена веществ приводит к увеличению возникновения промежуточных (например, гомоцистеин, среднемолекулярные пептиды (СМП)) и конечных (мочевина, креатинин, ураты, стеркобилин) продуктов обмена веществ к эндогенной метаболической интоксикации (ЭМИ) [14, 34]. Повышение образования метаболитов накладывает нагрузку на дезинтоксикационные органы (почки, печень, кожа, кишечник, легкие). Хроническая работа организма в подобном режиме приводит к снижению его компенсаторных механизмов. Появляются альбуминурия (микро-, макро-), нарушение функции кожи, застойные явления легких, дисфункция работы кишечника (застойные явления, дисперистальтика), недостаточность работы печени и почек, недостаточность кровообращения.

Между патологическими процессами организма, описанными выше, существуют закономерные связи. Данные взаимосвязи проглядываются в концепции МС, объединяющей между собой несколько терапевтических наук (эндокринологию, кардиологию, гастроэнтерологию, нефрологию, нутрициологию и др.) и патогенез многих патологических процессов, до сих пор изучавшихся изолированно друг от друга.

Изолированная борьба с такими клиническими выражениями АС-ческого поражения, как ИБС, АГ, СД, гипергликемия, микроальбуминурия, гиперлипидемия и др., хотя и улучшает качество жизни больных, однако, не повлияла на риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф, снижения смертности [67, 68]. Совершенствование лечебно-диагностических методов не привело к окончательному излечению человека от хронических неинфекционных заболеваний [ВОЗ, 2005].
На рисунке 1 нами представляется концепция развития АС, связанная с эволюционным метаболическим старением и конверсией липидов в плотные АС-ческие жиры на фоне онтогенетического периода дисфункции ИМЖТ.
По предлагаемой метаболической концепции в качестве пускового механизма развития АС ставится дисфункция ИМЖТ вследствие её невостребованности, что приводит в период онтогенеза к эволюционному старению липидов и конверсии их в плотные АС-ческие жиры.

Узловыми моментами предложенной концепции являются: ИМЖТ => Цитомегалия => Лимит депонирования => Компенсаторная ГИ => Метаболическая нагрузка на органы и ткани => Дислипидемия и ЭМИ => Метаболические органные нарушения => Включение механизмов, защищающих клетку от дальнейшего депонирования и разрушения. Онтогенетическая эволюция нутриентов в организме: Глюкоза → Гликоген → ННЖК → НЖК (гипернасыщенные ЖК) → АБ.

Для обеспечения метаболических процессов при АС включаются антистрессовые защитно-приспособительные механизмы, такие, как повышение АД, температуры, скорости кровотока в дезинтоксикационных органах [65, 69]. Примером «химической помощи» могут служить активизация ферментных, нейро-гормональных и других химически активных веществ – активизация ПОЛ, ГИ, гиперкортизолемия, гиперфибриногенемия. В результате этого увеличивается образование промежуточных и катаболических продуктов обмена веществ (мочевая кислота, гомоцистеин, среднемолекулярные пептиды, мочевина и др.), которые, перегружая дезинтоксикационные органы и ткани (микроальбуминурия, оксалатурия, уратурия и др.), усугубляют ЭМИ [70].
При ИМЖТ происходит напряжение сорбционно-транспортной функции эритроцитов, что проявляется увеличением удельного веса органических веществ сорбированных на поверхности мембраны эритроцитов.

Клинико-лабораторными проявлениями АС являются: стенокардия, повышение АД, нутриентов в крови, ПОЛ, провоспалительных меркеров, функции органов и систем, ГИ, ИР и СД, метаболическая иммунодепрессия, анемический синдром, остеопороз. Увеличение депонирования жиров в костной ткани приводит к жировой дегенерации костной ткани, в результате чего происходит нарушение костной репарации (остеопороз).

Заключительным явлением концепции является развитие АС-ческих процессов, приводящих к острым сосудистым событиям.

Индуктивный исследовательский подход указанных взаимосвязей было подтверждено с помощью дедуктивного исследования. А именно, при снижении ИМЖТ способом «аналиментарная детоксикация», выявленные взаимосвязи между ИМЖТ и патофизиологическими компонентами МС, подтверждались, так как при снижении ИМЖТ происходила прямо пропорциональная ликвидация клинико-лабораторных проявлений АС, жировой дистрофии органов и тканей и др. [34, 63, 71, 72-74].
Заключение. Таким образом, разработана концепция развития АС, связанная с эволюционным метаболическим старением и конверсией липидов в плотные АС-ческие жиры в онтогенетическом периоде организма на фоне дисфункции ИМЖТ. Избыточный жир, интегральным показателем которого является наличие ИМЖТ, является ведущим этиопатогенетическим путем в развитии АС. При длительной невостребованности организмом в ИМЖТ происходит старение липидов, заключающееся в тенденции их физико-химического уплотнения. Атероматозные жиры, с одной стороны сравнительно меньше включаются в метаболизм, с другой, являются высокоэнергетическими жирами, которые могут быть источником энергии при ограничении или отсутствии (неполном или истинном голодании) доступности пищи. Основным фактором риска АС является ИМЖТ, поэтому и основную борьбу необходимо проводить с дисфункцией ИМЖТ. Выявление закономерности возникновения и развития АС-ческого процесса позволили разработать концептуальный принцип лечения АС.

Немедикаментозный метод снижения ИМЖТ на «аналиментарной детоксикации» (заключающийся в использовании «старых липидов») в лечении клинических проявлений АС является высокоэффективным способом лечения. Результаты лечения дают широкие возможности и перспективу его использования.

Представляемая концепция развития АС не претендует поставить все точки над «i» в проблеме исследования развития АС и разработки его лечебно-профилактических методов, тем не менее, обсужденные результаты и научная обоснованность позволяют выдвинуть новую научно обоснованную концепцию развития АС: «Атеросклеротический процесс – эволюционный результат метаболического старения и конверсии липидов в онтогенезе в условиях хронической дисфункции ИМЖТ». Дисфункция ИМЖТ организма приводит к конверсии липидов в атероматозные жиры, что, в свою очередь, является фундаментальной основой развития АС.

Недостатки исследования. Представления в литературе о возможной роли ИМЖТ в этиологии АС разноречивы. Для установления взаимосвязей между ИМЖТ и развитием АС, учитывая принципы доказательной медицины, несомненную актуальность приобретает проведение в данном направлении масштабных рандомизированных клинических исследований.

Благодарности. В части проведения физико-химических анализов липидов автор выражает глубокую благодарность научным сотрудникам АО «Института химических наук им. А.Б.Бектурова» доктору химических наук Еспенбетову А.А., доктору химических наук Курманкулову Н.Б. и кандидату химических наук Дауренбекову К.Н.. При получении аутопсинного материала огромную помощь оказали сотрудники Алматинского филиала Центра Судебно-медицинской экспертизы г.Алматы – директор Ережепов Н.М., судебные эксперты Исмаилов Н.И., Абдраимов М.. В ходе экспериментальной работы автор благодарен за бесценные советы сотрудникам кафедры судебной медицины КазНМУ им С.Д.Асфендиярова кандидату медицинских наук Дукенбаевой Б.А., Тулепбергеновой Г.М.

Финансирование. Данная работа выполнена в рамках Гранта ОФ «Фонд Первого Президента Республики Казахстан» на 2009-2010 годы, договор №69-09 от 23.06.2009г., приказ №28п от 06 мая 2009 года.

Ключевые слова: атеросклероз, концепция развития, метаболическое старение, конверсия липидов, онтогенез, избыточная масса жировой ткани.

Библиография
1. Schwartz C. J., Valente A. J. The pathogenesis of athersclerosis. In: Frei В., ed. Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press; 1994.
2. Laakso M., Sarlund H., Salonen R. et al. Asymptomatic atherosclerosis and insulin resistance. //Arterioscleros. and Thrombos. – 1991. - 11. – Р.143-147.
3. Cao J.J. et al. Association of carotid artery intima-media thickness, plaques, and C-reactive protein with future cardiovascular disease and all-cause mortality: the Cardiovascular Health Study //Circulation. 2007. – 3, 116(1). – Р. 32-38.
4. Pankow J.S. et al. Cardiometabolic risk in impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // Diabetes Care. – 2007. - 30(2). – Р. 325-331.
5. Нестеров Ю. Атеросклероз: диагностика, лечение, профилактика: руководство для врачей первичного звена здравоохранения. - Медицина: Феникс, Торговый дом, 2007. – 254 с.
6. Bjorge T., et al. Body mass index in adolescence in relation to cause-specific mortality: a follow-up of 230,000 Norwegian adolescents //Am J. Epidemiol. – 2008. – 1, 168 (1). - Р. 30-37.
7. Kalen A., Appelkvist E.L., Dallner G. Age–related changes in the lipid compositions of rat and human tissues // Lipids. – 1989. - 24(7). – Р. 579-584.
8. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - Санкт-Петербург: Издательство "Наука", 2003 г. – 468 с.
9. Jialal I., Devaraj S. Antioxidants and atherosclerosis. Don't throw out the baby with the bath water // Circulation. 2003. - Vol.107. - P. 926-928.
10. Фролькис В. В., Мурадян X. К. Старение. Эволюция и продление жизни. Киев: Наукова думка, 1992. - 336 с.
11. Lemieux S., Despres J.P., Moorjani S., Nadeau A., Theriault G. et al. Age differences in cardiovascular disease risk factors explained by the level of visceral adipose tissue? // Diabetologia. – 1994. – 37. – Р. 757-764.
12. Prospective Studies Collaboration. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. //Lancet. – 2009 (Review). - PMID: 19299006.
13. Айрапетянц М.Г., Гуляева Н.Г. Роль свободно-радикального окисления липидов в механизмах адаптации. //Вестник АМН СССР. – 1988. - №11. - С. 49-55.
14. Абылайулы Ж., Ошакбаев К.П., Кожабекова Б.Н., Имантаева Г.М., Удербаева Г.К., Ердесова Г.Е. Взаимосвязь избыточной массы тела и эндогенной интоксикации. //Клиническая медицина – 2005. - №11. – С. 53-59.
15. Blann A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? // Blood Coagul. Fibrinolysis. – 2000. – Vol. 11, № 7. – P. 623-630.
16. Gotto A.M. Contemporary diagnosis and management of lipid disorders. – Pennsylvania: Handbooks in Health Care Co., 2001. – 238 р.
17. Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза и лечения атеросклероза и ревматизма // Журнал АМН України. – 1998. – Т. 4, 1. – С. 78-87.
18. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. I). – P. 10-15.
19. Kleindienst R., Schett С., Amberger A. Atherosclerosis as an au¬toimmune condition. //Israel J. Med. Sci. – 1995. – 31. - Р. 596.
20. Bentzon J.F., Falk E. Coronary plaques calling for action – why, where and how many? Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 3 (Suppl. I). – P. 3-9.
21. Ребров А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза. //Тер. архив. – 2004. – 1. – С. 78-82.
22. Podrez E.A., Adu-Soud H.M., Hazen S.L. Myeloperoxidase-generated oxidants and atherosclerosis // Free Radic. Biol. and Med. - 2000. - V. 28. - № 12. - P. 1717.
23. Cathcart M.K., Folcik V.A. Lipoxygenases and atherosclerosis: Protection versus pathogenesis // Free Radic. Biol. and Med. - 2000. - V.28. - №12. - P. 1726.
24. Zoungas S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial (ASFAST) in chronic renal failure: a multicenter, randomized, controlled trial. //J Am Coll Cardiol. – 2006. - 21; 47(6). – Р. 1108-1116. - PMID: 16545638.
25. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. – М.: Триада-Х, 2000. – 411 с.
26. Hunt S. C., Wu L. L, Hopkins P. N. et al. Apolipoprotein, low density lipoprotein subfraction, and insulin association with familial combined hyperlipidemia: study of Utah patients with familial dyslipidemic hypertension. //Arteriosclerosis. – 1989. - 9.
27. Laakso M., Sarlund H., Mykkanen L. Insulin resistance is associated with lipid and lipoprotein abnormalities in subjects with varying degrees of glucose tolerance. //Ibid. – 1990. - 10.
28. Ducobu J. Сахарный диабет 2 типа и дислипидемия // Журнал Диабетография. – 1997. - 10. – С. 5-8.
29. The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. //N Engl J Med. – 2010. - Mar 18. [Epub ahead of print]. - PMID: 20228404.
30. Ошакбаев К.П., Идрисов А.С., Бегалиев Ш.С., Наринбаев А.С., Дукенбаева Б.А., Шадибеков С.А., Кенебаева Г.М. Инсулинорезистентность при метаболическом синдроме: механизм развития //Вестник Медицинского центра управления делами Президента Республики Казахстан. – 2009. – № 3. – С. 97-107.
31. Ошакбаев К.П., Турекулова Т.Н. Концепция развития инсулинорезистентности и гиперинсулинемии //Терапевтический вестник. – 2009. – Т. 24, № 4. – С. 30-32.
32. Дворяшина И.В. Ожирение и метаболический инсулинорезистентный синдром при ишемической болезни сердца: Дис. ... д-ра мед. наук. - М.: 2001. – 261 с.
33. Старкова Н.Т., Летова Е.К. Генерализованная липодистрофия в клинической практике. - М. Медицина, 2001.
34. Ошакбаев К.П. Метаболический синдром: этиология, патогенез, диагностика, клинический менеджмент и прогноз: диссер. … на соиск. уч. ст. д-ра мед. наук по специальности. – Алматы, 2010. - 255 с.
35. Despres J.P., Marette A. Relation of components of insulin re¬sistance syndrome to coronary disease risk //Curr. Opin. Lipidol. – 1994. – 5. – Р. 274-289.
36. Bajaj H.S., Brennan D.M., Hoogwerf B.J., et al. Clinical Utility of Waist Circumference in Predicting All-cause Mortality in a Preventive Cardiology Clinic Population: A PreCIS Database Study. //Obesity (Silver Spring). – 2009. - 17(8). – Р. 1615-1620. - PMID: 19265793.
37. Stern M.P. Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypothesis. //Diabetes. – 1995. – 44. - Р. 369-374.
38. Steinberg H.O., Baron A.D.Vascular function, insulin resistance and fatty acids //J. EASD Diabetologia . - 2002. - Vol 45. - P. 623-634.
39. Перова Н.В., Метельская В.А. Ожирение ведет к атеросклерозу. //Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. – 2004. – 1. - С.40-46.
40. Cornier M.-A., Dabelea D. et al. The Metabolic Syndrome //Endocr. Rev. - 2008. – Vol. 29. – Р. 777-822.
41. Старкова Н.Т., Бирюкова Е.В., Дворяшина И.В., Мураховская Е.В. Нарушение толерантности к жиру как фактор развития инсулинорезистентности при ожирении у лиц молодого возраста. //Клин. Мед. – 2004. – 5. – С. 42-47.
42. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В., Мазаев В.П. Связь уровня липемии после жировой нагрузки с выраженностью атеросклероза коронарных артерий. //Тер. архив. – 2004. – 6. – С. 62-67.
43. Zilversmit D.В. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. //Circulation. – 1979. – 60. – Р. 473-484.
44. Mamo J.С.L., Proctor S.D., Smith D. Retention of chylomicron remnants by arterial tissue; importance of an efficient clearance mechanism from plasma //Atherosclerosis. -1998. – 141, (suppl. I). – Р. S63-S69.
45. Gotto A.M., Patsch J., Yamamoto A. Postprandial hyperlipidemia. //Am. J. Cardiol. – 1991. – 68. – Р. H-12.
46. Gotto A.M. Triglyceride: The forgotten risk factor //Circulation. – 1998. – 97. – С. 1027-28.
47. Massi-Benedetti M. Cardiovascular risk faktors in type 2 diabetes. /A New Dimension in the Management of type 2 diabetes / EASD Satellite Symposium, Barcelona, 7 September, 1998. - P. 4-5.
48. Bray G.A., Bouchard C., James W.P.T. Handbook of Obesity. - New York, Dekker Inc., 1998. - P. 157-190.
49. Heine R.J., Dekker J.M. Beyond postprandial hyperglycemia: metabolic factors associated with cardiovascular disease / J. EASD Diabetologia, April, 2002. - Vol 45. - P. 461-475.
50. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. – М.: Медпрактика-М. – 2002. – 128 с.
51. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. – СПб: Питер Ком, 1999. – 512 с.
52. Dyslipidemia and coronary heart disease // The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. – 3rd ed. – N. Y.: ILIB, 2003. – P. 242.
53. Березов Т.Т., Коровкин Б.В. Биологическая химия. – 2-ое изд., перераб. и доп. – М.:Медицина, 1990. – 528 с. – С. 272, 296.
54. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз. - М.: Медицина, 1983. – 352 с., илл.
55. Грачева О.А. Клиническое значение неинвазивных методов исследования периферической гемодинамики и микроциркуляции у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей и сахарным диабетом 2 типа. - Автореферат дисс. ... канд. медицинских наук: 14.00.06. - Москва, 2005. - 26 с.
56. Алыменко М.А. Фармакологические и фармакоэкономические аспекты увеличения эффективности коррекции атерогенных гиперлипидемий: автореферат дисс. ... канд. медицинских наук : 14.00.25. - Курск, 2007. - 22 с.
57. Бодрова О.В., Ларионова Н.П. Атеросклероз. - Издательство: Крон-Пресс, 2000. - 408 с.
58. Ошакбаев К.П. Атеросклеротическая бляшка – богатый источник энергии. /I Евразийский конгресс кардиологов и III Национальный конгресс кардиологов Казахстана. - Астана-Москва, 2009. – С. 25.
59. Ошакбаев К.П. Липиды организма: различие в теплотворных способностях //Терапевтический вестник. – 2009. - №3. – С. 317.
60. Ошакбаев К.П. Инфракрасная спектрометрия различных липидов организма человека. /I Евразийский конгресс кардиологов и III Национальный конгресс кардиологов Казахстана. - Астана-Москва, 2009. – С. 28-29.
61. Ошакбаев К.П. Химическая дискретность липидов организма. //Терапевтический вестник. – 2009. - №3. – С. 315-316.
62. Ошакбаев К.П. Атеросклеротическая бляшка – депо катаболитов в сосудистом русле. /Международная НПК по вопросам лекарственного обеспечения населения". -Алматы, 2009. - С. 124-127.
63. Ошакбаев К.П., Сейсенбаев А.Ш., Зиябаева Л.М., Оскенбаева Б.С. Атеросклероз – результат старения липидов. //Consilium. – 2010. - №1. – С. 5-11.
64. Ошакбаев К.П. Атеросклеротическая бляшка – высокоэнергетический липид. /Сб. статей III Межд. Науч. Конф.: «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане». - Алматы, 2009. - Ч. 4: естественно-технические науки. – С. 125-126.
65. Ошакбаев К.П., Абылайулы Ж., Джусипов А.К., Сарсембаева К.Ж., Дукенбаева Б.А. Повышение артериального давления у человека патология или защита? //Медицина. – 2004. - №4. – С. 16-19.
66. Абылайулы Ж.А., Ошакбаев К.П., Аканов Ж.А., Дукенбаева Б.А. Инсулинорезистентность – патология или защита? (точка зрения). //Матер. Междунар. научно-методической конференции «Инновационные технологии в медицине и образовании, посвященной 100-летию Я.А.Лазариса. - Караганда, 2004 (март). - С. 5-8.
67. Шальнова С.В., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. //Кардиология. – 2005. – 10. – С. 45-50.
68. Flegal K.M., Graubard B.I., Williamson D.F., Gail M.H. Excess death associated with underweight, overweight, and obesity.//JAMA. – 2005. - 293 (15). Р. 1861-1867.
69. Бизенков А.В. Адаптация гемодинамики у военнослужащих с повышенным питанием. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. – Защ. в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет", 2004. – 195 с.
70. Дороднева Е.Ф. Клинико-патогенетическое обоснование роли алиментарных факторов в развитии и прогрессировании атерогенеза при метаболическом синдроме. Диссер. на соиск. д-ра мед. наук. Челябинск, 2000 – 346 с.
71. Ошакбаев К.П., Изатуллаев Е.А., Боборыкин В.М. Способ немедикаментозного лечения атеросклероза. /Евразийский патент на изобретение, №заявки 201000276/26 от 01.03.2010 г.
72. Ошакбаев К.П., Изатуллаев Е.А., Боборыкин В.М. Способ немедикаментозного лечения атеросклероза. Заявка о выдаче патента Республики Казахстан на изобретение № 2010/0200.1 от 17.02.2010.
73. Ошакбаев К.П., Изатуллаев Е.А., Боборыкин В.М., Дукенбаева Б.А. Концепция эволюционного развития атеросклероза в онтогенезе (научное произведение). /Свидетельство о Государственной регистрации объекта интеллектуальной собственности Комитета по правам интеллектуальной собственности МЮ РК. - №795 от 18.11.2009. - ИС 03831. - 19 с.
74. Ошакбаев К.П., Изатуллаев Е.А., Боборыкин В.М. Онтогенетическая концепция эволюционного развития атеросклероза. //Терапевтич. вестник. – 2010. - №1. – С. 7-11.

Ответственный за переписку: Ошакбаев К.П. – Доктор медицинских наук, Доцент, Начальник отдела науки,
Республиканский научный центр неотложной медицинской помощи.
Адрес: г.Астана, ул. 23, 3.
Конт. тел.: раб. +7-7172-702-905, моб.: +7-701-399-9394.